京尼平苷酸

产品名称: 京尼平苷酸
英文名: Geniposidic acid
中文别名: 栀子苷酸
英文别名: Premnosidic acid
Cas 号: 27741-01-1
产品编码:BP0633
分子式: C₁₆H₂₂O₁₀
分子量: 374.342
来源: Genipa americana (genipap), Garrya elliptica and Premna barbata
物理性状: Powder
化合物类型: 环烯醚萜类(Iridoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

京尼平苷酸的HPLC图谱

京尼平苷酸的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要宝库，持续为现代医学提供结构新颖、活性多样的先导化合物。京尼平苷酸（Geniposidic acid, GA），一种环烯醚萜苷类化合物，自其被发现以来，其生物活性研究经历了从传统清热解毒功效到现代分子药理学机制的深刻演变。早期研究多关注其作为栀子、杜仲等传统中药中京尼平苷的前体物质及其弱抗炎、抗氧化特性。然而，随着分子靶点筛选技术和疾病模型研究的深入，京尼平苷酸的药理价值被重新定义。近年来，研究揭示其作为法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor, FXR）的调节剂和沉默信息调节因子6（Sirtuin 6, SIRT6）的有效激活剂，在代谢、炎症及肿瘤相关疾病中展现出多靶点、多通路的调控潜力。特别是在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）、药物性肝损伤（DILI）、炎症性肠病（IBD）以及结肠癌等重大疾病领域，京尼平苷酸显示出明确的改善作用。本文旨在系统综述京尼平苷酸的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化研究提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

京尼平苷酸（CAS号：27741-01-1）的化学名为 (1S,4aS,7S,7aS)-1-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)-7-羟甲基-1,4a,5,7a-四氢环戊并[c]吡喃-4-羧酸，分子式为 C16H22O10，分子量为 374.34 g/mol。其结构属于环烯醚萜苷类，核心是一个环戊烷并吡喃环体系，C-1位通过糖苷键连接一个β-D-葡萄糖基，C-4位则为一个羧基（-COOH），C-7位为羟甲基（-CH2OH）。这一结构特征使其与同源化合物京尼平苷（Geniposide）的主要区别在于C-4位为羧基而非甲基酯，这一差异显著影响了其理化性质和生物活性。

从成药性相关参数分析，京尼平苷酸表现出典型的极性分子特性。其计算脂水分配系数（LogP）为-1.24，表明其具有高度的亲水性。拓扑极性表面积（TPSA）高达166.14 Ų，这主要归因于分子中丰富的羟基、羧基和醚氧原子。高TPSA和负LogP值共同决定了其优异的水溶性，计算值约为49.34 mg/mL，这有利于其在水性制剂中的开发。然而，这些极性特征也限制了其跨膜被动扩散能力，导致其血脑屏障（BBB）渗透性预测为“低”，提示其对中枢神经系统疾病的直接作用可能有限。在安全性初步预测方面，该化合物未见明显的hERG钾通道抑制风险（hERG抑制：否），且Ames试验预测结果为阴性（0.0），暗示其潜在的致突变风险较低，为后续的安全性评价提供了有利的起点。

植物来源与提取方法

京尼平苷酸在自然界中分布相对广泛，主要存在于茜草科和杜仲科等多种药用植物中，是这些植物发挥药效的重要物质基础之一。
1. 主要植物来源：
* 栀子（Gardenia jasminoides Ellis）：栀子果实是京尼平苷酸最著名的来源。在栀子中，京尼平苷酸常与含量更高的京尼平苷共存，是京尼平苷生物合成途径中的关键中间体，也是其水解产物之一。
* 杜仲（Eucommia ulmoides Oliv.）：杜仲叶和皮中富含京尼平苷酸，被认为是杜仲降压、抗氧化和调节代谢作用的主要活性成分之一。
* 鸡屎藤（Paederia scandens (Lour.) Merr.） 等茜草科植物中也常可检测到京尼平苷酸的存在。
2. 提取与分离方法：
京尼平苷酸的提取主要基于其极性和溶解性。常规方法采用水或不同浓度的乙醇（如30%-70%）进行加热回流或超声辅助提取。由于其水溶性好，水提法得率较高，但提取物中杂质较多。醇提法（特别是低浓度乙醇）在保证提取效率的同时，能减少多糖、蛋白质等大极性杂质的溶出。
从粗提物中分离纯化京尼平苷酸，常采用柱色谱技术。大孔吸附树脂（如D101、AB-8）常用于初步富集，利用其与糖类、色素等杂质的吸附差异进行纯化。进一步的精细分离多依赖于硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS-C18）以及制备型高效液相色谱（HPLC）。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）等液-液分配色谱技术因其避免不可逆吸附、回收率高的优点，也被应用于京尼平苷酸的高效制备分离。
3. 分析鉴定：
对提取物或产品中京尼平苷酸的定性定量分析，主要采用高效液相色谱-紫外检测法（HPLC-UV）或高效液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS/MS）。其在紫外区有末端吸收，常用检测波长为238 nm附近。质谱可提供其分子离子峰[M-H]⁻ m/z 373.1及特征碎片离子信息，用于确证结构。

药理活性研究

京尼平苷酸具有广泛的药理活性，其研究已从器官组织水平深入到细胞分子层面，尤其在代谢性疾病、炎症性疾病及肿瘤防治方面展现出显著潜力。

1. 肝脏保护与抗代谢性疾病活性：
   • 改善代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD/MASH）：这是京尼平苷酸当前最受关注的活性之一。在多种高脂饮食诱导或化学诱导的动物模型中，京尼平苷酸能显著降低肝脏脂质堆积（甘油三酯和胆固醇），减轻肝细胞气球样变和炎症浸润，改善肝功能指标（如ALT、AST）。其作用不仅限于“保肝”，更在于从能量代谢和炎症根本环节进行调节。
   • 对抗药物性肝损伤（DILI）：研究表明，京尼平苷酸对乙酰氨基酚（APAP）、四氯化碳（CCl₄）等引起的急性肝损伤具有保护作用，能降低氧化应激水平，抑制肝细胞凋亡和坏死。
2. 抗炎与肠道保护活性：
   • 减轻结肠炎：在葡聚糖硫酸钠（DSS）或三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的小鼠结肠炎模型中，京尼平苷酸灌胃给药可明显缓解疾病活动指数，改善结肠缩短和组织病理损伤。其机制与直接抑制肠道黏膜过度炎症反应及调节肠道菌群生态平衡密切相关。
   • 调节肠道菌群：京尼平苷酸作为一种不易被上消化道吸收的苷类化合物，可直达结肠，被肠道微生物部分代谢。研究发现它能促进有益菌（如乳杆菌、阿克曼菌）生长，抑制条件致病菌增殖，增加短链脂肪酸（SCFAs）产量，从而加固肠道屏障，发挥“肠-肝轴”或“肠-免疫轴”的整体调节作用。
3. 抗肿瘤活性（以结肠癌为重点）：
   京尼平苷酸对多种肿瘤细胞系表现出抑制增殖和诱导凋亡的作用，其中对结肠癌的研究较为系统。它能抑制人结肠癌细胞（如HCT-116, SW480）的体外增殖、迁移和侵袭能力。在动物移植瘤模型中，也能观察到一定的肿瘤生长抑制作用。其抗肿瘤效应涉及多条信号通路，并非单一靶点作用。
4. 其他活性：
   此外，研究还报道京尼平苷酸具有抗氧化、抗高血压（可能与杜仲的降压传统功效相关）、轻微的神经保护等活性，但这些方面的研究深度和机制阐述相对有限。

作用机制与分子靶点

京尼平苷酸的多重药理活性源于其对多个关键分子靶点和信号通路的精准调控，其作用机制网络日益清晰。

1. 作为FXR调节剂调控胆汁酸与脂质代谢：
   法尼醇X受体（FXR）是核受体超家族成员，在维持胆汁酸、脂质和葡萄糖稳态中发挥核心作用。京尼平苷酸被证实是FXR的调节剂。结构生物学和分子对接模拟显示，它能直接结合于FXR配体结合域（LBD）的Ser332和His447位点。这种结合驱动FXR发生构象变化，促进其从细胞质向细胞核转位。在核内，活化的FXR与视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体，招募共激活因子（如SRC-1），结合到靶基因启动子的FXR反应元件（FXRE）上，从而调控基因转录。其下游效应包括：

   • 促进小异二聚体伴侣（SHP）表达：SHP可抑制胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的转录，这是胆汁酸合成的限速步骤，从而负反馈调节胆汁酸合成，减轻胆汁酸毒性。
   • 诱导胆汁盐输出泵（BSEP）表达：促进胆汁酸从肝细胞向胆管排泄。
   • 调控脂质代谢相关基因：如影响脂肪酸合成酶（FAS）、固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）等，减少肝脏脂质新生。通过激活FXR，京尼平苷酸从多环节改善胆汁淤积和肝脏脂肪变性。

2. 作为SIRT6激活剂改善代谢与炎症：
   沉默信息调节因子6（SIRT6）是一种NAD⁺依赖的去乙酰化酶，参与调控葡萄糖代谢、脂肪代谢、炎症和基因组稳定性。京尼平苷酸被鉴定为SIRT6的天然激活剂。激活SIRT6可带来多重益处：

   • 改善胰岛素敏感性与糖代谢：SIRT6去乙酰化并抑制糖酵解相关转录因子HIF-1α和MYC，抑制肝脏糖酵解和脂肪生成。
   • 抗炎：SIRT6通过去乙酰化组蛋白H3K9，抑制NF-κB等促炎转录因子的靶基因表达，从而下调TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子。
   • 在MAFLD中：京尼平苷酸通过激活SIRT6，协同调节脂质代谢和抑制肝脏炎症，是其改善MASH表型的关键机制。

3. 在抗结肠癌中的多靶点作用网络：
   京尼平苷酸抗结肠癌的机制呈现多靶点、网络化特征，涉及增殖、凋亡、炎症、多药耐药等多个方面：

   • 诱导凋亡与抑制增殖：通过激活AMPK（PRKAA1）信号通路，抑制mTOR，调控细胞周期；同时调节Bcl-2家族蛋白平衡，下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1，促进促凋亡蛋白表达，诱导癌细胞凋亡。
   • 抑制炎症与生存信号：有效抑制转录因子STAT3和NF-κB（RELA）的异常活化，从而下调其调控的促增殖、抗凋亡和促转移基因（如Cyclin D1, Survivin, MMPs）。
   • 克服多药耐药潜力：研究表明它能下调多药耐药蛋白ABCB1（P-gp）的表达，可能有助于逆转结肠癌的化疗耐药。
   • 影响其他靶点：还可能通过抑制5-脂氧合酶（ALOX5）影响花生四烯酸代谢，或间接影响MAPK（ERK1/2）等通路。其对Topoisomerase I（TOP1）的潜在作用也暗示可能干扰DNA复制。

4. 抗炎机制整合：
   在结肠炎和肝炎模型中，京尼平苷酸的抗炎作用是其FXR激活、SIRT6激活以及直接抑制NF-κB、MAPK炎症通路的综合结果。肠道菌群的调节作用进一步放大了其全身性抗炎效益，通过增加SCFAs、减少内毒素入血，系统性抑制TLR4/NF-κB等通路。

成药性评价与药代动力学

尽管京尼平苷酸在临床前研究中显示出良好的生物活性，但其成药性，特别是药代动力学性质，是其向药物转化过程中必须面对的关键环节。

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：
   • 吸收：京尼平苷酸极性大、脂溶性差，推测其口服生物利用度可能较低。原型药物可能主要通过小肠上皮细胞的副细胞途径或借助转运体有限吸收。大部分口服剂量可能直达结肠，被肠道菌群代谢。肠道菌群中的β-葡萄糖苷酶可水解其糖苷键，生成苷元（京尼平苷酸元）和葡萄糖，苷元可能具有不同的吸收和活性特征。
   • 分布：由于其高亲水性和低BBB渗透性，预测其主要分布在血液、肝脏、肾脏等血流丰富的组织，难以进入中枢神经系统。在肝脏和肠道局部可能达到较高浓度，这与其治疗肝病和肠病的靶器官定位相符。
   • 代谢：除肠道菌群代谢外，在肝脏中可能经历II相结合反应（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）。目前对其详细的体内代谢产物谱及活性研究尚不充分。
   • 排泄：原型及其代谢产物可能主要经肾脏从尿液中排泄，部分也可能通过胆汁排泄，存在肠肝循环的可能性。
2. 成药性挑战与优化策略：
   • 挑战：低口服生物利用度是京尼平苷酸开发为口服制剂的最大挑战。此外，其化学结构中的环烯醚萜骨架和糖苷键在酸性或酶环境下可能不稳定。
   • 优化策略：
     • 前药设计：将C-4位的羧酸或C-7位的羟基酯化，制备脂溶性更高的前体药物（如烷基酯），以提高膜渗透性和口服吸收，在体内经酯酶水解释放原药。
     • 制剂技术：采用固体分散体、纳米晶、脂质体、自微乳等递药系统，提高其溶解度和溶出速率，或促进肠道淋巴吸收，绕过首过效应。
     • 结构修饰：在保留药效团的前提下，对糖基部分或环系进行适当修饰，以平衡亲水亲油性，改善ADME性质。
3. 安全性初步评价：
   现有临床前毒理学数据有限。基于其天然产物属性及长期的中药应用历史（作为栀子、杜仲的成分），推测其急性毒性可能较低。计算机预测提示其无明显的hERG抑制和致突变风险，但全面的临床前安全性评价（如急毒、长毒、生殖毒性等）仍需系统开展。

临床应用前景与展望

京尼平苷酸独特的双重靶点（FXR/SIRT6）特性和多效药理作用，为其在多个疾病领域的应用描绘了广阔前景，同时也面临诸多挑战。

1. 潜在临床应用方向：
   • 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD/MASH）：这是最具潜力的方向。目前全球尚无批准用于MASH的特效药。京尼平苷酸通过协同激活FXR和SIRT6，从调节胆汁酸、脂质代谢和抑制炎症双重途径干预疾病核心机制，可能比单一靶点药物更具优势。它有望开发为口服治疗MASH的一线或辅助药物。
   • 炎症性肠病（IBD）：其强大的肠道局部抗炎和菌群调节作用，使其适用于溃疡性结肠炎等IBD的治疗。可考虑开发为结肠靶向制剂（如pH依赖或酶触发释药的包衣片），使药物在结肠局部释放，提高疗效并减少全身副作用。
   • 结肠癌的化学预防与辅助治疗：鉴于其多靶点抗肿瘤特性及调节肠道微环境的能力，京尼平苷酸或可用于结肠癌高风险人群的化学预防，或与现有化疗药物联用，起到增敏、减毒（如减轻化疗性肠炎）的作用。
   • 药物性肝损伤（DILI）的防治：作为保肝药物，用于预防或治疗由特定药物（如抗结核药、解热镇痛药）引起的肝损伤。
2. 未来研究重点与挑战：
   • 深入机制研究：需进一步阐明其激活FXR和SIRT6的精确分子细节，以及这两个通路之间的交互对话（crosstalk）。其在肿瘤中的具体作用靶点优先级需明确。
   • 系统药代动力学研究：亟待开展规范的动物（大鼠、犬等）和人体ADME研究，明确其绝对生物利用度、主要代谢产物、组织分布和排泄途径，为剂型设计提供依据。
   • 临床前开发与制剂研究：必须进行完整的GLP毒理学评价。制剂研发是关键突破口，需探索能显著提高其口服生物利用度的可行方案。
   • 临床转化：最终需要设计严谨的临床试验，验证其在目标适应症（首先是MASH和IBD）中的有效性和安全性。
   • 来源与可持续性：虽然可从植物中提取，但为确保质量稳定和可持续供应，探索微生物发酵合成或植物细胞培养等绿色生物制备技术也具有重要意义。

结语

京尼平苷酸作为一种源自传统中药的天然环烯醚萜苷，已从一种普通的植物化学成分，蜕变为一个作用于FXR和SIRT6关键靶点的现代分子探针和潜在药物先导化合物。其在改善代谢性肝病、肠道炎症及相关肿瘤方面的卓越表现，体现了天然产物多组分、多靶点协同治疗复杂疾病的独特优势。尽管在成药性，尤其是口服吸收方面面临挑战，但通过现代药物化学、药剂学和药理学技术的赋能，这些挑战有望被逐步攻克。未来，随着对其分子机制更深入的解析、药代动力学性质的系统优化以及临床研究的推进，京尼平苷酸极有可能从一个优秀的科研工具分子，成功转化为治疗MAFLD、IBD等重大慢性疾病的创新药物，实现从传统智慧到现代医学的华丽转身，为人类健康事业贡献新的力量。